ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年11月2日 4:44 PM Njaoamine Cを追加。 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/11/jacs23-21197.pdf オープンアクセスです。Max-Planck-Institut für Kohlenforschungです。 著者は金属錯体の基礎研究から天然物合成までやってる人です。 独特の表現が多く，読みにくかったですが，とても刺激的な内容です。 アルキンメタセシスがここまで実用的になっているとは。 末端アセチレンじゃなくてメチルアセチレン同士のRCAMで２−ブチンが出て来るのでMSでトラップ。 それだけじゃなくて，その後はdynamic covalent chemistry(動的共有結合化学)です。 ring closure, ring opening, cross metathesis すべてが起こっていて， 結局その触媒が気に入ったところ（？）に集積するといった感じでしょうか。 workupの初めにしっかり触媒を除いておかないと濃縮時に平衡がズレて収率が下がるんだそうです。 通常のRCMでもそんなことがあったような気もしますが。 おもしろいのは，その後のリンドラータイプの部分還元がうまくいかず，芳香族共役アセチレンへの選択的ヒドロスズ化を見つけたところ。 通常の水素化と相補的に使える選択性です。 システマティックに研究中とのことなので，基礎研究につながるのかも。奥深いですね。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年10月24日 11:42 AM (-)-Zygadenineを追加 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-20202.pdf 環化前駆体の収束的合成と分子内DA続くラジカル環化による骨格形成は見事です。 ２つのカルボニルをメチレンに還元する必要はあるものの，あとは既知の反応を使った官能基変換のみ。B環の３置換二重結合の還元がうまくいけばとてもスマートな合成になるところでした。 ところが，これが成功せず，ジケトンに変換して官能基化をやり直しています。最終的にはこの２つのカルボニルもメチレンに還元されることになりますが，極力無駄のない反応経路です。 著者自身も後半の酸化還元保護の多さを気にしていて，A環を予め官能基化した改良などを提案して終わっています。 37stepsで，step数の数え方についてはBaranの論文を引用しています。twitterで話題になったことがありますが，こういうの，ちゃんとしといた方がいいですよね。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年10月17日 9:45 AM 13-Oxoverruculogenを追加。 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-19189.pdf C-C activationというのはアルキリデンシクロプロパンの異性化のことでしょうか。 真ん中の六員環構築は鍵反応ですが、反応としてはFriedel-Craftsでは？ Pd(OAc)2による環化の機構を自分なりに考えて見ましたが、セレン酸化みたいに 2,3シグマトロピーでallyl palladation が起き、π-アリル錯体になって C-Cカップリング? 3つのアリル位のうちメチレン側にpalladationが起きてたら、六員環ができたってことでしょうか。 酵素反応、結構難しそうです。 本来の基質であるcis-ジオールが収率よく合成できないのでtrans-体を使っていますが、 精製法とか添加物などoptimizationに相当な苦労をしています。 実験の部を見ましたが、酵素0.1当量、窒素雰囲気下で、dioxigenationってどういうことなんでしょ。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年10月15日 8:35 AM 6–7–5 Hamigeranを追加 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-18731.pdf late stage でのaromatic hydroxylation がうまくいってれば計画どおりでカッコよかったのですが。 ケト基にdirectされる芳香環C−H 活性化の論文がいっぱい引用されているが，天然物合成には役に立たなかったところがおもしろい。 最初から酸化されたベンゼン誘導体を使うという選択肢は，面白みがありませんが， 幸いなことに（不幸なことに？）肝のcyclase phaseの鍵反応がうまくいなかなった。 結局，比較的官能基の少ない中間体（ケトン周辺とベンジル位という危険場所があるものの）を 過酸で酸化して，いい結果を得て目的を達成しています。苦労は報われるものです。 光学活性体の合成については，中間体を光学分割しています。X線で構造決定。 イソプロピル基の付け根の不斉だから，テルペンからの誘導もできそうですが。 返信
大平 進 2023年10月2日 11:23 AM Discorhabdin B, H, K, and Aleutianamineを追加 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-18233.pdf Discorhabdin B, H, Kについては基本的な反応（酸化的スピロ環化，酸化的N,Sアセタール構築，チオマイケル反応） は北先生やCoppの仕事をベースとしていますが，CuBr2（他の銅塩は使えない）によるカスケード反応が鍵となっています。 Pivを使ったのが良かったのですね。 Pivを光学活性なカルボン酸に変えて，hplcで分離していますから，光学分割でも十分実用的でしょうが， いろんなカルボン酸をスクリーニングしてジアステレオ選択的反応（６５：３５）にしています。 最後に偶然見つけたAleutianamineの骨格への転移反応の反応機構がおもしろく，この論文を飾っています。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年9月22日 5:47 AM Neaumycin Bを追加。 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/09/jacs23-18240.pdf 著者は1944年生まれの大御所。 この前後にある論文の著者、徳山先生もポスドクされてたようです。 2000年以前の定番の反応も丁寧に引用されてます。さすがOrg.Lett.編集長。 非環状化合物への立体選択的反応がいっぱい、何気なく各所にあります。 これだけの段階数で90mg作ったのは驚き。 マクロラクトン化は向山法と山口法を試し、向山法のほうがsimpler and milder とのこと。 向山法現役なんですね。 合成中間体の各フラグメントをX線構造解析で確認してるから、合成物の構造に間違いはない、 天然物の構造が違う、という結論です。どのあたりが違うかとか一切言及なし。 合成による天然物の構造訂正が次の仕事なんでしょうが、もう始めてるのですかね。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年9月13日 12:04 AM Pleiocarpamine etc を追加。 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/09/jacs23-16337.pdf 多環系構築の最後にインドールのピロール部分合成をもってくるという画期的（？）アイデア。 カーボンナノベルト合成で、立体ひずみによる不安定化を芳香化による安定化で凌駕するというストラテジーがあったけど、 この論文の骨格構築法も、そのコンセプトに通じるのでしょうね。 ニトロ基の付け根をハロゲン化して、ベンゼン環とカップリングという反応も、 NO2を脱離基として使って芳香化するという反応も、知ってる人しか知らないだろう。 イリジウム触媒を使ったpartial reductionとか、aza-Henry反応とか P450を擬した鉄錯体で酸化的カップリングとか、いろんな反応があるものですね。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年9月5日 2:09 PM Cephinoid P 等を追加。 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/09/jacs23-16988.pdf アルキンのコバルトカルボニル錯体が受ける２つの反応（Nicholas/Hosomi-SakuraiとPauson-Khand)を 組み合わせ，迅速な骨格形成を達成している。 イントロで，過去の合成例の鍵反応をすべて紹介しているから，自分たちの経路に自信があるのだろう。 E環がラクトール保護体だとN/HSが行かないのでラクトンに変換し， ラクトンだと，PKがうまく行かないので，ラクトール保護体に戻すという操作は “ideality”から見ると”concession steps “になるのだろうが，十分挽回できている。 アルデヒドから末端アセチレンへの変換を”Seyferth−Gilbert homologation”と呼び， 試薬名を”Bestman-Ohira reagent”と記載している。妥当な呼称でしょう。 論文の年代でいうと試薬は”Ohira-Bestman reagent”のほうが整合性あると思うけど。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年8月30日 10:31 AM (-)-Eugenial C を追加 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/08/jacs23-15714.pdf 興味深い論文でした。 １．近くの街路樹の落ちた果実から原料を調達している。 ２．またしてもMHAT。著者は専門家らしい。 ３．使う金属は鉄だけ，ジアステレオ選択性の発現と反応機構の考察 ４．テルペン部分とアレーン部分の生理活性への寄与についても言及している。 二重結合へのヒドロベンジル化（水素とベンジル基の付加）ですが， 還元的脱離，ラジカルのへテロ二量化とは異なる機構：SH2 反応(bimolecular homolytic substitution)で CーC結合ができるとのこと。勉強になります。 返信
ohira-sum@kxe.biglobe.ne.jp 2023年8月7日 9:40 AM Lancilactone Cを追加 https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/08/jacs23-14587.pdf 1999年に報告された構造を訂正することになった。 隣り合った水素を２つのsingletに帰属していた。 まあ間違った構造の化合物も安定で合成できたし、類縁体から脱離反応だけで説明つくから、無理もないか。 A,B,CのうちCだけが活性を示すから、交差（？）共役した7員環部分が重要な部分構造だったら、 その構築法として、強調できただろうに。 シクロプロペンとジエンのDA反応はC-H-パイ相互作用で,エンド付加になるとのこと。 ビシクロ[4,1,0]系は,6+1の分子間シクロプロパン化で作るのが一般的だが、 キラルシクロプロペンとキラルジエンとの3+4のDA反応なら,マッチングペアができて立体制御に使えそう。 投稿準備中にケムステのサイトに著者たちの詳しい記事がでました。 https://www.chem-station.com/blog/2023/07/lancilactone.html 返信
Njaoamine Cを追加。
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/11/jacs23-21197.pdf
オープンアクセスです。Max-Planck-Institut für Kohlenforschungです。
著者は金属錯体の基礎研究から天然物合成までやってる人です。
独特の表現が多く，読みにくかったですが，とても刺激的な内容です。
アルキンメタセシスがここまで実用的になっているとは。
末端アセチレンじゃなくてメチルアセチレン同士のRCAMで２−ブチンが出て来るのでMSでトラップ。
それだけじゃなくて，その後はdynamic covalent chemistry(動的共有結合化学)です。
ring closure, ring opening, cross metathesis すべてが起こっていて，
結局その触媒が気に入ったところ（？）に集積するといった感じでしょうか。
workupの初めにしっかり触媒を除いておかないと濃縮時に平衡がズレて収率が下がるんだそうです。
通常のRCMでもそんなことがあったような気もしますが。
おもしろいのは，その後のリンドラータイプの部分還元がうまくいかず，芳香族共役アセチレンへの選択的ヒドロスズ化を見つけたところ。
通常の水素化と相補的に使える選択性です。
システマティックに研究中とのことなので，基礎研究につながるのかも。奥深いですね。
(-)-Zygadenineを追加
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-20202.pdf
環化前駆体の収束的合成と分子内DA続くラジカル環化による骨格形成は見事です。
２つのカルボニルをメチレンに還元する必要はあるものの，あとは既知の反応を使った官能基変換のみ。B環の３置換二重結合の還元がうまくいけばとてもスマートな合成になるところでした。
ところが，これが成功せず，ジケトンに変換して官能基化をやり直しています。最終的にはこの２つのカルボニルもメチレンに還元されることになりますが，極力無駄のない反応経路です。
著者自身も後半の酸化還元保護の多さを気にしていて，A環を予め官能基化した改良などを提案して終わっています。
37stepsで，step数の数え方についてはBaranの論文を引用しています。twitterで話題になったことがありますが，こういうの，ちゃんとしといた方がいいですよね。
13-Oxoverruculogenを追加。
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-19189.pdf
C-C activationというのはアルキリデンシクロプロパンの異性化のことでしょうか。
真ん中の六員環構築は鍵反応ですが、反応としてはFriedel-Craftsでは？
Pd(OAc)2による環化の機構を自分なりに考えて見ましたが、セレン酸化みたいに
2,3シグマトロピーでallyl palladation が起き、π-アリル錯体になって C-Cカップリング?
3つのアリル位のうちメチレン側にpalladationが起きてたら、六員環ができたってことでしょうか。
酵素反応、結構難しそうです。
本来の基質であるcis-ジオールが収率よく合成できないのでtrans-体を使っていますが、
精製法とか添加物などoptimizationに相当な苦労をしています。
実験の部を見ましたが、酵素0.1当量、窒素雰囲気下で、dioxigenationってどういうことなんでしょ。
6–7–5 Hamigeranを追加
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-18731.pdf
late stage でのaromatic hydroxylation がうまくいってれば計画どおりでカッコよかったのですが。
ケト基にdirectされる芳香環C−H 活性化の論文がいっぱい引用されているが，天然物合成には役に立たなかったところがおもしろい。
最初から酸化されたベンゼン誘導体を使うという選択肢は，面白みがありませんが，
幸いなことに（不幸なことに？）肝のcyclase phaseの鍵反応がうまくいなかなった。
結局，比較的官能基の少ない中間体（ケトン周辺とベンジル位という危険場所があるものの）を
過酸で酸化して，いい結果を得て目的を達成しています。苦労は報われるものです。
光学活性体の合成については，中間体を光学分割しています。X線で構造決定。
イソプロピル基の付け根の不斉だから，テルペンからの誘導もできそうですが。
Discorhabdin B, H, K, and Aleutianamineを追加
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/10/jacs23-18233.pdf
Discorhabdin B, H, Kについては基本的な反応（酸化的スピロ環化，酸化的N,Sアセタール構築，チオマイケル反応）
は北先生やCoppの仕事をベースとしていますが，CuBr2（他の銅塩は使えない）によるカスケード反応が鍵となっています。
Pivを使ったのが良かったのですね。
Pivを光学活性なカルボン酸に変えて，hplcで分離していますから，光学分割でも十分実用的でしょうが，
いろんなカルボン酸をスクリーニングしてジアステレオ選択的反応（６５：３５）にしています。
最後に偶然見つけたAleutianamineの骨格への転移反応の反応機構がおもしろく，この論文を飾っています。
Neaumycin Bを追加。
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/09/jacs23-18240.pdf
著者は1944年生まれの大御所。
この前後にある論文の著者、徳山先生もポスドクされてたようです。
2000年以前の定番の反応も丁寧に引用されてます。さすがOrg.Lett.編集長。
非環状化合物への立体選択的反応がいっぱい、何気なく各所にあります。
これだけの段階数で90mg作ったのは驚き。
マクロラクトン化は向山法と山口法を試し、向山法のほうがsimpler and milder とのこと。
向山法現役なんですね。
合成中間体の各フラグメントをX線構造解析で確認してるから、合成物の構造に間違いはない、
天然物の構造が違う、という結論です。どのあたりが違うかとか一切言及なし。
合成による天然物の構造訂正が次の仕事なんでしょうが、もう始めてるのですかね。
Pleiocarpamine etc を追加。
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/09/jacs23-16337.pdf
多環系構築の最後にインドールのピロール部分合成をもってくるという画期的（？）アイデア。
カーボンナノベルト合成で、立体ひずみによる不安定化を芳香化による安定化で凌駕するというストラテジーがあったけど、
この論文の骨格構築法も、そのコンセプトに通じるのでしょうね。
ニトロ基の付け根をハロゲン化して、ベンゼン環とカップリングという反応も、
NO2を脱離基として使って芳香化するという反応も、知ってる人しか知らないだろう。
イリジウム触媒を使ったpartial reductionとか、aza-Henry反応とか
P450を擬した鉄錯体で酸化的カップリングとか、いろんな反応があるものですね。
Cephinoid P 等を追加。
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/09/jacs23-16988.pdf
アルキンのコバルトカルボニル錯体が受ける２つの反応（Nicholas/Hosomi-SakuraiとPauson-Khand)を
組み合わせ，迅速な骨格形成を達成している。
イントロで，過去の合成例の鍵反応をすべて紹介しているから，自分たちの経路に自信があるのだろう。
E環がラクトール保護体だとN/HSが行かないのでラクトンに変換し，
ラクトンだと，PKがうまく行かないので，ラクトール保護体に戻すという操作は
“ideality”から見ると”concession steps “になるのだろうが，十分挽回できている。
アルデヒドから末端アセチレンへの変換を”Seyferth−Gilbert homologation”と呼び，
試薬名を”Bestman-Ohira reagent”と記載している。妥当な呼称でしょう。
論文の年代でいうと試薬は”Ohira-Bestman reagent”のほうが整合性あると思うけど。
(-)-Eugenial C を追加
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/08/jacs23-15714.pdf
興味深い論文でした。
１．近くの街路樹の落ちた果実から原料を調達している。
２．またしてもMHAT。著者は専門家らしい。
３．使う金属は鉄だけ，ジアステレオ選択性の発現と反応機構の考察
４．テルペン部分とアレーン部分の生理活性への寄与についても言及している。
二重結合へのヒドロベンジル化（水素とベンジル基の付加）ですが，
還元的脱離，ラジカルのへテロ二量化とは異なる機構：SH2 反応(bimolecular homolytic substitution)で
CーC結合ができるとのこと。勉強になります。
Lancilactone Cを追加
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2023/08/jacs23-14587.pdf
1999年に報告された構造を訂正することになった。
隣り合った水素を２つのsingletに帰属していた。
まあ間違った構造の化合物も安定で合成できたし、類縁体から脱離反応だけで説明つくから、無理もないか。
A,B,CのうちCだけが活性を示すから、交差（？）共役した7員環部分が重要な部分構造だったら、
その構築法として、強調できただろうに。
シクロプロペンとジエンのDA反応はC-H-パイ相互作用で,エンド付加になるとのこと。
ビシクロ[4,1,0]系は,6+1の分子間シクロプロパン化で作るのが一般的だが、
キラルシクロプロペンとキラルジエンとの3+4のDA反応なら,マッチングペアができて立体制御に使えそう。
投稿準備中にケムステのサイトに著者たちの詳しい記事がでました。
https://www.chem-station.com/blog/2023/07/lancilactone.html