アセト酢酸エチルから誘導したジエンを前駆体として，Mn(III)触媒下の酸化的ラジカル環化反応でビシクロ[3.2.1]オクタン骨格を構築し，ここから少しずつ増反し，炭素骨格，官能基，立体化学を整えながら，目的物へ誘導しています。使った炭素結合生成反応は，エノラートのシアノ化（+C1），エノールトリフラートとMe3Alとのカップリング（+C1），アセトアルデヒドとのアルドール反応（+C2），ニッケル触媒による分子内マイケル反応（+C2），マグネシウムエノラートのアシル化（+C2），分子内アルドール（±0），エノールトリフラートのスティレカップリング（+C2），カルボン酸誘導体へのグリニャール反応（+C1 +C1）。各所で最適化を行いながらコツコツと組み立てていったという感じです。
脱水反応にバージェス試薬とマーチンのスルフランを使い分けたり，エポキシドの位置選択的加水分解をペイン型転位経由で行ったり，ニトリルの加水分解に白金触媒をつかったり，興味深い官能基変換が見られます。最後の逆マイケルと異性化による最終目的物の生成は今後の類縁体合成に役立つ情報でしょう。
The authors constructed a bicyclo[3.2.1]octane skeleton using a diene derived from ethyl acetoacetate as a precursor via an oxidative radical cyclization reaction catalyzed by Mn(III). They then incrementally added the necessary reactions while carefully controlling the carbon skeleton, functional groups, and stereochemistry to guide the route toward the target compound. The carbon bond-forming reactions employed were cyanation of enolates (+C1), coupling of enol triflates with Me₃Al (+C1), an aldol reaction with acetaldehyde (+C2), an intramolecular Michael reaction using nickel catalysis (+C2), acylation of magnesium enolates (+C2), an intramolecular aldol reaction (±0), Stille coupling of enol triflates (+C2), and a Grignard reaction to a carboxylic acid derivative (+C1 + C1). It was as if they built it piece by piece, optimizing each step along the way.
There are interesting functional group transformations, such as using Burgess reagent and Martin’s sulfurane for dehydration reactions differently, achieving regio-selective hydrolysis of epoxides via a Payne-type rearrangement, and employing platinum catalysis for nitrile hydrolysis. Synthesizing the final target via a retro-Michael reaction and isomerization provides valuable information for future analog synthesis.
４級核間メチル基を含むトランス-ヒドロインダノンの４級中心をエピ化させてシス-ヒドロインダノンにするという著者らが最近開発した異性化法を利用して，２つの天然物を合成しています。ケトンからアリールイミンに誘導し，イリジウム触媒下光照射すると，ジラジカルが発生しイミンの隣の結合が切れて４級中心は３級ラジカルになり，イミンラジカルと再結合します。切断，再結合の化学平衡を経て熱力学的に安定な骨格が生成します。ポリエンの環化はオールトランスの立体化学しかできませんから，この異性化反応を組み合わせることにより，広範囲の立体化学をもつ天然物を合成できることになります。他にも応用できそうです。
The authors recently developed an isomerization method involving the epimerization of the quaternary center of trans-hydroindanone containing a quaternary angular methyl group to form cis-hydroindanone. Using this method, two natural products were synthesized. Converting the ketone to an aryl imine, then irradiating it under iridium catalysis, generates a diradical that cleaves the bond adjacent to the imine. The quaternary center then becomes a tertiary radical that recombines with the imine radical. Through the equilibrium of cleavage and recombination, a thermodynamically stable skeleton forms. Since the cyclization of polyenes can only produce all-trans stereochemistry, this isomerization reaction can be used to synthesize natural products with a wide range of stereochemistry. This method also appears applicable to other scenarios.
ベンゼン環の３つの二重結合へ，３つの付加反応を行って，シクロヘキサン上の８つの置換基を導入するという計画です。１段階目はジヒドロキシル化。トルエンの酸化酵素を生物工学的に改良し（82%, 62%ee → 94%,94%ee）150gの出発物質を調製しました。２段階目はニトロソ基との分子間ヘテロディールスアルダー反応。電子的にも立体的にも差が少ない２つのサイトに2:1の位置選択性で進む反応条件を見出だし，さらに位置異性体はレトロDAでジエンに戻し，再反応を行って，最終的に74%で目的物としています。３段階目はニトリルオキシドの分子内1,3双極子付加。活性化剤にBoc2Oを使うことによって温和な条件が得られ，メトキシドによる開裂反応でヒドロキシルニトリルを得ています。エステルやラクトン存在化のニトリルの還元は工夫が必要で，側鎖への水酸基導入を先に行い，隣接基関与を利用して目的を達成しています。
全16段階中10段階が戦略的結合構築反応で，保護や酸化還元操作は４段階のみとのことです。最近Nature誌やScience誌で発表された短工程合成（22段階，24段階）を段階数で抜く結果となりました。
ちなみに著者の一人はBaran研究室でポスドクを経験してます。
The plan involves introducing eight substituents onto the cyclohexane ring by performing three addition reactions on three double bonds of benzene ring. The first step is dihydroxylation. The authors biotechnologically modified the toluene oxidase enzyme (82% yield, 62% ee → 94% yield, 94% ee) and prepared 150 g of the starting material. The second step is an intermolecular hetero Diels–Alder reaction with a nitroso group. Reaction conditions were found that proceed with 2:1 regioselectivity at two sites with minimal electronic and steric bias. Furthermore, the undesired regioisomer is converted back to the diene via retro-Diels-Alder (retro-DA) and then reacts again to ultimately yield the desired isomer at 74% yield. The third step involved an intramolecular 1,3-dipolar addition of the nitrile oxide. Using Boc₂O as the activating agent enabled the reaction to occur under mild conditions, yielding the hydroxyl nitrile via methoxide cleavage. Reducing nitriles in the presence of esters or lactones required ingenuity. First, hydroxyl was introduced into the side chain, and then the desired reduction was achieved using the hydroxyl group’s anchiomeric assistance.
Of the 16 total steps, 10 involve strategic bond construction, and only four involve protection or redox manipulations. This tetrodotoxin synthesis route surpasses recently published short synthetic routes in Nature and Science (22 and 24 steps, respectively).
One of the authors was a postdoc in the Baran lab.
(±)-Dhilirolide U uploaded
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/03/jacs26-5916.pdf
アセト酢酸エチルから誘導したジエンを前駆体として，Mn(III)触媒下の酸化的ラジカル環化反応でビシクロ[3.2.1]オクタン骨格を構築し，ここから少しずつ増反し，炭素骨格，官能基，立体化学を整えながら，目的物へ誘導しています。使った炭素結合生成反応は，エノラートのシアノ化（+C1），エノールトリフラートとMe3Alとのカップリング（+C1），アセトアルデヒドとのアルドール反応（+C2），ニッケル触媒による分子内マイケル反応（+C2），マグネシウムエノラートのアシル化（+C2），分子内アルドール（±0），エノールトリフラートのスティレカップリング（+C2），カルボン酸誘導体へのグリニャール反応（+C1 +C1）。各所で最適化を行いながらコツコツと組み立てていったという感じです。
脱水反応にバージェス試薬とマーチンのスルフランを使い分けたり，エポキシドの位置選択的加水分解をペイン型転位経由で行ったり，ニトリルの加水分解に白金触媒をつかったり，興味深い官能基変換が見られます。最後の逆マイケルと異性化による最終目的物の生成は今後の類縁体合成に役立つ情報でしょう。
The authors constructed a bicyclo[3.2.1]octane skeleton using a diene derived from ethyl acetoacetate as a precursor via an oxidative radical cyclization reaction catalyzed by Mn(III). They then incrementally added the necessary reactions while carefully controlling the carbon skeleton, functional groups, and stereochemistry to guide the route toward the target compound. The carbon bond-forming reactions employed were cyanation of enolates (+C1), coupling of enol triflates with Me₃Al (+C1), an aldol reaction with acetaldehyde (+C2), an intramolecular Michael reaction using nickel catalysis (+C2), acylation of magnesium enolates (+C2), an intramolecular aldol reaction (±0), Stille coupling of enol triflates (+C2), and a Grignard reaction to a carboxylic acid derivative (+C1 + C1). It was as if they built it piece by piece, optimizing each step along the way.
There are interesting functional group transformations, such as using Burgess reagent and Martin’s sulfurane for dehydration reactions differently, achieving regio-selective hydrolysis of epoxides via a Payne-type rearrangement, and employing platinum catalysis for nitrile hydrolysis. Synthesizing the final target via a retro-Michael reaction and isomerization provides valuable information for future analog synthesis.
Habiterpenol and Dasyscyphin A
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/03/jacs26-6820.pdf
４級核間メチル基を含むトランス-ヒドロインダノンの４級中心をエピ化させてシス-ヒドロインダノンにするという著者らが最近開発した異性化法を利用して，２つの天然物を合成しています。ケトンからアリールイミンに誘導し，イリジウム触媒下光照射すると，ジラジカルが発生しイミンの隣の結合が切れて４級中心は３級ラジカルになり，イミンラジカルと再結合します。切断，再結合の化学平衡を経て熱力学的に安定な骨格が生成します。ポリエンの環化はオールトランスの立体化学しかできませんから，この異性化反応を組み合わせることにより，広範囲の立体化学をもつ天然物を合成できることになります。他にも応用できそうです。
The authors recently developed an isomerization method involving the epimerization of the quaternary center of trans-hydroindanone containing a quaternary angular methyl group to form cis-hydroindanone. Using this method, two natural products were synthesized. Converting the ketone to an aryl imine, then irradiating it under iridium catalysis, generates a diradical that cleaves the bond adjacent to the imine. The quaternary center then becomes a tertiary radical that recombines with the imine radical. Through the equilibrium of cleavage and recombination, a thermodynamically stable skeleton forms. Since the cyclization of polyenes can only produce all-trans stereochemistry, this isomerization reaction can be used to synthesize natural products with a wide range of stereochemistry. This method also appears applicable to other scenarios.
Tetrodotoxin uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/03/jacs26-4873.pdf
ベンゼン環の３つの二重結合へ，３つの付加反応を行って，シクロヘキサン上の８つの置換基を導入するという計画です。１段階目はジヒドロキシル化。トルエンの酸化酵素を生物工学的に改良し（82%, 62%ee → 94%,94%ee）150gの出発物質を調製しました。２段階目はニトロソ基との分子間ヘテロディールスアルダー反応。電子的にも立体的にも差が少ない２つのサイトに2:1の位置選択性で進む反応条件を見出だし，さらに位置異性体はレトロDAでジエンに戻し，再反応を行って，最終的に74%で目的物としています。３段階目はニトリルオキシドの分子内1,3双極子付加。活性化剤にBoc2Oを使うことによって温和な条件が得られ，メトキシドによる開裂反応でヒドロキシルニトリルを得ています。エステルやラクトン存在化のニトリルの還元は工夫が必要で，側鎖への水酸基導入を先に行い，隣接基関与を利用して目的を達成しています。
全16段階中10段階が戦略的結合構築反応で，保護や酸化還元操作は４段階のみとのことです。最近Nature誌やScience誌で発表された短工程合成（22段階，24段階）を段階数で抜く結果となりました。
ちなみに著者の一人はBaran研究室でポスドクを経験してます。
The plan involves introducing eight substituents onto the cyclohexane ring by performing three addition reactions on three double bonds of benzene ring. The first step is dihydroxylation. The authors biotechnologically modified the toluene oxidase enzyme (82% yield, 62% ee → 94% yield, 94% ee) and prepared 150 g of the starting material. The second step is an intermolecular hetero Diels–Alder reaction with a nitroso group. Reaction conditions were found that proceed with 2:1 regioselectivity at two sites with minimal electronic and steric bias. Furthermore, the undesired regioisomer is converted back to the diene via retro-Diels-Alder (retro-DA) and then reacts again to ultimately yield the desired isomer at 74% yield. The third step involved an intramolecular 1,3-dipolar addition of the nitrile oxide. Using Boc₂O as the activating agent enabled the reaction to occur under mild conditions, yielding the hydroxyl nitrile via methoxide cleavage. Reducing nitriles in the presence of esters or lactones required ingenuity. First, hydroxyl was introduced into the side chain, and then the desired reduction was achieved using the hydroxyl group’s anchiomeric assistance.
Of the 16 total steps, 10 involve strategic bond construction, and only four involve protection or redox manipulations. This tetrodotoxin synthesis route surpasses recently published short synthetic routes in Nature and Science (22 and 24 steps, respectively).
One of the authors was a postdoc in the Baran lab.