メトキシ基を有するベンザインと，メチレンインデンとのデヒドロディールズアルダー(DDA )反応を経て，アントラセンを含むレスベラトール二量体天然物を，また，メチレンインダンとのエン反応を経て，その生合成前駆体と考えられる骨格の天然物を合成しています。
メトキシ基のみを有するベンザインでは，メトキシ基が望みの位置にない化合物が多量に生成したので，位置選択性を検討するため，メトキシ基の他に，ハロゲン，シリル基，t-ブチル基を含むベンザインとの反応を行い，異なる位置選択性を見出しています。DDA反応では，メタ位にハロゲンなどを有するベンザインはすべて望まない位置選択性を示しました。しかし，オルト位にハロゲンを有するものでは望む位置選択性が得られたので，生成物を脱ハロゲン化してアントラセンを含む天然物に導きました。エン反応ではt-ブチル基をオルト位に有するベンザインが望む選択性を示したので，生成物のt-ブチル基をレトロ-フリーデルクラフト反応で除いてアントラセンを含まない天然物に誘導しました。
DA反応の選択性についてはDFT計算や歪み/相互作用エネルギー分析で説明しています。
Through a dehydro-Diels–Alder (DDA) reaction between a methoxy-substituted benzyne and a methyleneindene, they synthesized a resveratrol dimer natural product containing an anthracene. Through an ene reaction with a methyleneindane, they also synthesized a natural product with the skeleton thought to be its biosynthetic precursor.
With benzynes bearing only a methoxy group, large amounts of compounds with the methoxy group in an undesired position were formed. To investigate the regioselectivity, they therefore carried out reactions with benzynes bearing a halogen, silyl group, or t-butyl group in addition to the methoxy group, and found different regioselectivities. In the dehydro-Diels–Alder reaction, all benzynes bearing a halogen or other substituent at the meta position showed the undesired regioselectivity. However, those bearing a halogen at the ortho position gave the desired regioselectivity, so the product was dehalogenated to derive the anthracene-containing natural product. In the ene reaction, the benzyne bearing a t-butyl group at the ortho position showed the desired selectivity, so the t-butyl group of the product was removed by a retro-Friedel–Crafts reaction to derive the natural product that does not contain an anthracene.
The selectivity of the DA reaction is explained by DFT calculations and by distortion/interaction energy analysis.
「…によって可能になった…の全合成」というタイトルのミンジ・ダイ先生の一連の研究の中の一つです。
ダニシェフスキー先生（ダイ先生の師匠）の提唱した「パターン認識」とバラン先生の「還元的オレフィンクロスカップリング（BROC)」によって，炭素10個のブロック（A環部とB環部）を効率的につなぎ合わせる収束的全合成が可能になりました。
A環部分は不斉DAで，B環部分は(S)-ペリルアルデヒドから短工程で合成します。これを1,2付加でつなぎ，BROCによる６-end-trig環化をおこなって，B環を立体選択的に合成します。通常DA反応で合成されるビシクロ[2.2.2]オクタン系（C環とD環）を，分子内アルキル化で作っているのも新規です。BROCと，その結果生じるエノラートのアルキル化を，連続して行う条件も検討したようですが，アルキル化がconcave面での反応になるため，うまくいきませんでした。生成物を一旦単離し，B環に二重結合をいれることにより，この問題を解決しています。先に紹介したShenvi先生の論文にも似たような解決法がありました。
This is one of Prof. Mingji Dai’s series of papers titled “Total Synthesis of … Enabled by … ”.
Danishefsky’s (Dai’s mentor) “pattern recognition” concept, combined with Baran’s reductive olefin cross-coupling (BROC), has made possible a convergent total synthesis in which two ten-carbon building blocks (the A-ring and B-ring portions) are efficiently joined. The A-ring portion is prepared by an asymmetric Diels-Alder (DA) reaction, and the B-ring portion is prepared from (S)-perillaldehyde in a few steps. The two are connected by 1,2-addition, and a BROC-mediated 6-endo-trig cyclization then constructs the B ring stereoselectively. It is also novel that the bicyclo[2.2.2]octane system (the C and D rings), which is normally built by a DA reaction, is instead built here by intramolecular alkylation. The authors reportedly also explored conditions for performing BROC and the alkylation of the resulting enolate in sequence, but this did not work because the alkylation would have to occur on the concave face. They solved this problem by isolating the product first and then introducing a double bond into the B ring. A similar solution appeared in the paper by Prof. Shenvi that I introduced earlier.
新規性が最も大きいのはエバンスのキラル補助剤を含むβ-ケトイミドを，直接熱分解してアシルケテンを発生させ，マクロラクトン化に用いているところ。加熱だけでも，回収原料を差し引けば，十分高収率なのですが，触媒量のDMAPを加えると一段階で実用的な収率が得られました。反応機構についてはSIで，いくつかの可能性を提案しています
エキソメチレンを位置および立体的選択的に還元することで，ケトンのα-位メチル基に導いていますが，条件検討には相当苦労したようです。エキソメチレンを残したままのナルボマイシン類縁体は生物不活性でしたが，将来この位置の構造が異なる類縁体を合成するためには良い前駆体かもしれません。
The greatest novelty lies in the direct thermolysis of a β-ketoimide bearing an Evans chiral auxiliary to generate an acylketene, which is then used for the macrolactonization. Heating alone gives a sufficiently high yield when based on recovered starting material, but adding a catalytic amount of DMAP gave a practical yield in a single step. Several mechanistic possibilities are proposed in the SI.
The exo-methylene is reduced regio- and stereoselectively to give the α-methyl group of the ketone, although optimizing the conditions apparently took considerable effort. The narbomycin analogue that retains the exo-methylene was biologically inactive, but it may be a good precursor for synthesizing analogues that differ in structure at this position in the future.
論文のタイトルになっていますが，コンピュータの手助けで，目的の反応が起きるような中間体を設計することにより，これまでは避けられていたような合成経路を可能にしています。短い論文ですが各所に興味深い考察があり勉強になります。
混み合ったcis-syn-cisのABC環合成はB環に二重結合を入れることにより，AB環のconcave面からの酸素ラジカルの付加（C環構築）を可能にしました。
ベンジル位の二級水酸基を利用して，1,5HATで核間メチルをヨウ素化する反応は，芳香族部の置換基によってはアルコールの酸化と競合しました。そこで，置換基によって異なる種々の計算値と実験結果とを比較し，ベンジル位水素の電荷の値（natural population analysis, NPA）がその選択性の指標となることを見出しました。そして，芳香族部分を最終的にフェノールに変換可能な塩化物にすることにより，目的物の合成を達成しています。
結果として，段階数，全収率は過去の合成と比較して最高のものとなっていますが，著者はこのような古典的評価は自分たちとは無関係であると述べています。確かにこの合成研究の意義はそれを超えていると思いました。
As the title of the paper indicates, the authors use computer assistance to design intermediates in which the desired reaction takes place, thereby opening up synthetic routes that had previously been avoided. It is a short paper, but it contains interesting insights throughout and I learned a great deal from it.
In the synthesis of the congested cis-syn-cis ABC ring system, introducing a double bond into the B ring allowed an oxygen-centered radical to add from the concave face of the AB ring system, which constructs the C ring.
The reaction that uses the benzylic secondary hydroxyl group to iodinate the angular methyl group via 1,5-HAT competed with oxidation of the alcohol, depending on the substituents on the aromatic ring. The authors therefore compared various calculated values, which differed with the substituents, against the experimental results. They found that the charge on the benzylic hydrogen (natural population analysis, NPA) serves as an indicator of this selectivity. They then achieved the synthesis of the target by making the aromatic portion an aryl chloride, which can ultimately be converted into the phenol.
As a result, the number of steps and the overall yield are the best among the previous syntheses. However, the authors state that such classical metrics are irrelevant to them. I agree that the significance of this synthetic work certainly goes beyond them.
最近よく見る「骨格編集反応」の一つである光化学環縮小反応を鍵反応として，３種の骨格の異なるトウダイグサジテルペン（レシニフェラトキシン，ユーフォストラノイドB，ペプラノールA）の全合成を行っています。
鍵反応はピリジンの２位と６位を結んで，シクロペンテンとアジリジンに導くという反応で，４，５位に二重結合が入りますから，３位にメトキシ基を入れておくと，生じたシクロペンテンはすべての炭素が官能基化されていることになり，またアジリジンの２つ炭素は不斉炭素なので，立体化学の情報も含むことになります。
合成の全体から見て，さらにおもしろいのは生合成とも関連する転位反応で，異なる炭素骨格に導いているところです。まず，６員環の天然物カルボンから出発し，ピリジン環への桜井反応と環縮小反応で，5-7-6環系を構築します。還元的に脱窒素し，二重結合の一つを選択的にエポキシ化して，セミピナコール転位でシス（仮称）5-6-7環系に変換し，さらに，レトロアルドール/アルドールで，トランス（仮称）5-6-7環系に異性化します。ここからペプラノールAへの骨格変換は，一見メチル基の1,2シフトに見え，生合成経路をそのように推定した人もいたようですが，実はカチオン性[3,4]シグマトロピーです。B環を切断しながら新たなB環をつくるというアクロバティックな反応を，ルイス酸触媒下，好収率で実現しています。
They carried out the total synthesis of three Euphorbia diterpenoids with different carbon skeletons (resiniferatoxin, euphorstranoid B, and pepluanol A), using as the key reaction a photochemical ring contraction, one of the “skeletal editing reactions” frequently seen in recent years.
The key reaction forms a bond between the 2- and 6-positions of a pyridine to give a cyclopentene fused to an aziridine. Because a double bond is installed between the 4- and 5-positions, placing a methoxy group at the 3-position means that every carbon of the resulting cyclopentene is functionalized. In addition, the two aziridine carbons are stereogenic, so the product also carries stereochemical information.
What makes the synthesis as a whole even more interesting is that rearrangement reactions, which are also related to biosynthesis, lead to different carbon skeletons. Starting from the six-membered-ring natural product carvone, a Sakurai reaction on the pyridine ring followed by the ring contraction constructs a 5-7-6 ring system. Reductive denitrogenation and selective epoxidation of one of the double bonds, followed by a semipinacol rearrangement, converts this into the cis (tentative name) 5-6-7 ring system. A retro-aldol/aldol sequence then isomerizes it to the trans (tentative name) 5-6-7 ring system. The skeletal conversion from here to pepluanol A looks at first glance like a 1,2-methyl shift, and some researchers have proposed the biosynthetic pathway on that basis, but it is in fact a cationic [3,4] sigmatropic rearrangement. This acrobatic reaction, in which the B ring is cleaved while a new B ring is formed, is achieved in good yield under Lewis acid catalysis.
Laetevirenol A and Isoampelopsin D uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/11/jacs26-42876.pdf
メトキシ基を有するベンザインと，メチレンインデンとのデヒドロディールズアルダー(DDA )反応を経て，アントラセンを含むレスベラトール二量体天然物を，また，メチレンインダンとのエン反応を経て，その生合成前駆体と考えられる骨格の天然物を合成しています。
メトキシ基のみを有するベンザインでは，メトキシ基が望みの位置にない化合物が多量に生成したので，位置選択性を検討するため，メトキシ基の他に，ハロゲン，シリル基，t-ブチル基を含むベンザインとの反応を行い，異なる位置選択性を見出しています。DDA反応では，メタ位にハロゲンなどを有するベンザインはすべて望まない位置選択性を示しました。しかし，オルト位にハロゲンを有するものでは望む位置選択性が得られたので，生成物を脱ハロゲン化してアントラセンを含む天然物に導きました。エン反応ではt-ブチル基をオルト位に有するベンザインが望む選択性を示したので，生成物のt-ブチル基をレトロ-フリーデルクラフト反応で除いてアントラセンを含まない天然物に誘導しました。
DA反応の選択性についてはDFT計算や歪み/相互作用エネルギー分析で説明しています。
Through a dehydro-Diels–Alder (DDA) reaction between a methoxy-substituted benzyne and a methyleneindene, they synthesized a resveratrol dimer natural product containing an anthracene. Through an ene reaction with a methyleneindane, they also synthesized a natural product with the skeleton thought to be its biosynthetic precursor.
With benzynes bearing only a methoxy group, large amounts of compounds with the methoxy group in an undesired position were formed. To investigate the regioselectivity, they therefore carried out reactions with benzynes bearing a halogen, silyl group, or t-butyl group in addition to the methoxy group, and found different regioselectivities. In the dehydro-Diels–Alder reaction, all benzynes bearing a halogen or other substituent at the meta position showed the undesired regioselectivity. However, those bearing a halogen at the ortho position gave the desired regioselectivity, so the product was dehalogenated to derive the anthracene-containing natural product. In the ene reaction, the benzyne bearing a t-butyl group at the ortho position showed the desired selectivity, so the t-butyl group of the product was removed by a retro-Friedel–Crafts reaction to derive the natural product that does not contain an anthracene.
The selectivity of the DA reaction is explained by DFT calculations and by distortion/interaction energy analysis.
(−)-Methyl Gummiferolate uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/11/jacs26-42898.pdf
「…によって可能になった…の全合成」というタイトルのミンジ・ダイ先生の一連の研究の中の一つです。
ダニシェフスキー先生（ダイ先生の師匠）の提唱した「パターン認識」とバラン先生の「還元的オレフィンクロスカップリング（BROC)」によって，炭素10個のブロック（A環部とB環部）を効率的につなぎ合わせる収束的全合成が可能になりました。
A環部分は不斉DAで，B環部分は(S)-ペリルアルデヒドから短工程で合成します。これを1,2付加でつなぎ，BROCによる６-end-trig環化をおこなって，B環を立体選択的に合成します。通常DA反応で合成されるビシクロ[2.2.2]オクタン系（C環とD環）を，分子内アルキル化で作っているのも新規です。BROCと，その結果生じるエノラートのアルキル化を，連続して行う条件も検討したようですが，アルキル化がconcave面での反応になるため，うまくいきませんでした。生成物を一旦単離し，B環に二重結合をいれることにより，この問題を解決しています。先に紹介したShenvi先生の論文にも似たような解決法がありました。
This is one of Prof. Mingji Dai’s series of papers titled “Total Synthesis of … Enabled by … ”.
Danishefsky’s (Dai’s mentor) “pattern recognition” concept, combined with Baran’s reductive olefin cross-coupling (BROC), has made possible a convergent total synthesis in which two ten-carbon building blocks (the A-ring and B-ring portions) are efficiently joined. The A-ring portion is prepared by an asymmetric Diels-Alder (DA) reaction, and the B-ring portion is prepared from (S)-perillaldehyde in a few steps. The two are connected by 1,2-addition, and a BROC-mediated 6-endo-trig cyclization then constructs the B ring stereoselectively. It is also novel that the bicyclo[2.2.2]octane system (the C and D rings), which is normally built by a DA reaction, is instead built here by intramolecular alkylation. The authors reportedly also explored conditions for performing BROC and the alkylation of the resulting enolate in sequence, but this did not work because the alkylation would have to occur on the concave face. They solved this problem by isolating the product first and then introducing a double bond into the B ring. A similar solution appeared in the paper by Prof. Shenvi that I introduced earlier.
Narbomycin uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/10/jacs26-38582.pdf
新規性が最も大きいのはエバンスのキラル補助剤を含むβ-ケトイミドを，直接熱分解してアシルケテンを発生させ，マクロラクトン化に用いているところ。加熱だけでも，回収原料を差し引けば，十分高収率なのですが，触媒量のDMAPを加えると一段階で実用的な収率が得られました。反応機構についてはSIで，いくつかの可能性を提案しています
エキソメチレンを位置および立体的選択的に還元することで，ケトンのα-位メチル基に導いていますが，条件検討には相当苦労したようです。エキソメチレンを残したままのナルボマイシン類縁体は生物不活性でしたが，将来この位置の構造が異なる類縁体を合成するためには良い前駆体かもしれません。
The greatest novelty lies in the direct thermolysis of a β-ketoimide bearing an Evans chiral auxiliary to generate an acylketene, which is then used for the macrolactonization. Heating alone gives a sufficiently high yield when based on recovered starting material, but adding a catalytic amount of DMAP gave a practical yield in a single step. Several mechanistic possibilities are proposed in the SI.
The exo-methylene is reduced regio- and stereoselectively to give the α-methyl group of the ketone, although optimizing the conditions apparently took considerable effort. The narbomycin analogue that retains the exo-methylene was biologically inactive, but it may be a good precursor for synthesizing analogues that differ in structure at this position in the future.
Siccanin uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/10/jacs26-39446.pdf
論文のタイトルになっていますが，コンピュータの手助けで，目的の反応が起きるような中間体を設計することにより，これまでは避けられていたような合成経路を可能にしています。短い論文ですが各所に興味深い考察があり勉強になります。
混み合ったcis-syn-cisのABC環合成はB環に二重結合を入れることにより，AB環のconcave面からの酸素ラジカルの付加（C環構築）を可能にしました。
ベンジル位の二級水酸基を利用して，1,5HATで核間メチルをヨウ素化する反応は，芳香族部の置換基によってはアルコールの酸化と競合しました。そこで，置換基によって異なる種々の計算値と実験結果とを比較し，ベンジル位水素の電荷の値（natural population analysis, NPA）がその選択性の指標となることを見出しました。そして，芳香族部分を最終的にフェノールに変換可能な塩化物にすることにより，目的物の合成を達成しています。
結果として，段階数，全収率は過去の合成と比較して最高のものとなっていますが，著者はこのような古典的評価は自分たちとは無関係であると述べています。確かにこの合成研究の意義はそれを超えていると思いました。
As the title of the paper indicates, the authors use computer assistance to design intermediates in which the desired reaction takes place, thereby opening up synthetic routes that had previously been avoided. It is a short paper, but it contains interesting insights throughout and I learned a great deal from it.
In the synthesis of the congested cis-syn-cis ABC ring system, introducing a double bond into the B ring allowed an oxygen-centered radical to add from the concave face of the AB ring system, which constructs the C ring.
The reaction that uses the benzylic secondary hydroxyl group to iodinate the angular methyl group via 1,5-HAT competed with oxidation of the alcohol, depending on the substituents on the aromatic ring. The authors therefore compared various calculated values, which differed with the substituents, against the experimental results. They found that the charge on the benzylic hydrogen (natural population analysis, NPA) serves as an indicator of this selectivity. They then achieved the synthesis of the target by making the aromatic portion an aryl chloride, which can ultimately be converted into the phenol.
As a result, the number of steps and the overall yield are the best among the previous syntheses. However, the authors state that such classical metrics are irrelevant to them. I agree that the significance of this synthetic work certainly goes beyond them.
Euphorbia Diterpenoids uploaded.
https://www.ohira-sum.com/wp-content/uploads/2026/10/jacs26-37489.pdf
最近よく見る「骨格編集反応」の一つである光化学環縮小反応を鍵反応として，３種の骨格の異なるトウダイグサジテルペン（レシニフェラトキシン，ユーフォストラノイドB，ペプラノールA）の全合成を行っています。
鍵反応はピリジンの２位と６位を結んで，シクロペンテンとアジリジンに導くという反応で，４，５位に二重結合が入りますから，３位にメトキシ基を入れておくと，生じたシクロペンテンはすべての炭素が官能基化されていることになり，またアジリジンの２つ炭素は不斉炭素なので，立体化学の情報も含むことになります。
合成の全体から見て，さらにおもしろいのは生合成とも関連する転位反応で，異なる炭素骨格に導いているところです。まず，６員環の天然物カルボンから出発し，ピリジン環への桜井反応と環縮小反応で，5-7-6環系を構築します。還元的に脱窒素し，二重結合の一つを選択的にエポキシ化して，セミピナコール転位でシス（仮称）5-6-7環系に変換し，さらに，レトロアルドール/アルドールで，トランス（仮称）5-6-7環系に異性化します。ここからペプラノールAへの骨格変換は，一見メチル基の1,2シフトに見え，生合成経路をそのように推定した人もいたようですが，実はカチオン性[3,4]シグマトロピーです。B環を切断しながら新たなB環をつくるというアクロバティックな反応を，ルイス酸触媒下，好収率で実現しています。
They carried out the total synthesis of three Euphorbia diterpenoids with different carbon skeletons (resiniferatoxin, euphorstranoid B, and pepluanol A), using as the key reaction a photochemical ring contraction, one of the “skeletal editing reactions” frequently seen in recent years.
The key reaction forms a bond between the 2- and 6-positions of a pyridine to give a cyclopentene fused to an aziridine. Because a double bond is installed between the 4- and 5-positions, placing a methoxy group at the 3-position means that every carbon of the resulting cyclopentene is functionalized. In addition, the two aziridine carbons are stereogenic, so the product also carries stereochemical information.
What makes the synthesis as a whole even more interesting is that rearrangement reactions, which are also related to biosynthesis, lead to different carbon skeletons. Starting from the six-membered-ring natural product carvone, a Sakurai reaction on the pyridine ring followed by the ring contraction constructs a 5-7-6 ring system. Reductive denitrogenation and selective epoxidation of one of the double bonds, followed by a semipinacol rearrangement, converts this into the cis (tentative name) 5-6-7 ring system. A retro-aldol/aldol sequence then isomerizes it to the trans (tentative name) 5-6-7 ring system. The skeletal conversion from here to pepluanol A looks at first glance like a 1,2-methyl shift, and some researchers have proposed the biosynthetic pathway on that basis, but it is in fact a cationic [3,4] sigmatropic rearrangement. This acrobatic reaction, in which the B ring is cleaved while a new B ring is formed, is achieved in good yield under Lewis acid catalysis.